Los científicos extraterrestres están trabajando para apoderarse de la Tierra y ya han ocupado la base militar secreta, el Área 51. Pero no saben que Duke Nukem está de vuelta, y viajará por todo el mundo, desde Egipto hasta Australia., para asegurarse de eliminar a cada uno de estos bichos y recoger a algunas chicas mientras está en el tema. Hay 19 etapas por completar, cada una con sus propios secretos y tarjetas de colores, sin mencionar a los alienígenas desagradables. Algunas de las armas clásicas están de moda, el rayo retráctil y el congelador, por ejemplo. Y también hay algunos viejos villanos, como el Poli Cerdo favorito de todos los tiempos. Se pueden vincular hasta 4 GBA para el modo Deathmatch multijugador, pero cada jugador debe tener su propio gamepak.
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