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Los alienígenas han aterrizado en una futurística Los Ángeles y le toca a Duke mostrarles la puerta de salida. Después de las entradas iniciales de los juegos de plataformas de desplazamiento lateral, Duke Nukem 3D introduce una perspectiva en primera persona a la serie y convierte el juego en un shooter en toda regla con gráficos 2.5D