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Basada libremente en la serie de cómics, la historia se abre cuando Carnage sale del manicomio y causa caos. Spiderman inmediatamente reconoce el nuevo trabajo que tiene entre manos y se dispone a detenerlo. Empiezas con Spidey pero en ciertas partes puedes elegir entre él y Venom, que te lleva a través de rutas alternativas. La jugabilidad es de un beat-em-up estándar con el punzonado regular y el kick-kicking, mas la adición de todas las correas importantes, es decir, balanceo web, escudo web, etc.

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